北京市藥品監(jiān)督管理局密云分局 裴 杰 焦彥超 王 欣

編者按：

確認(rèn)是質(zhì)量管理體系的重中之重。按照產(chǎn)品加工工藝、設(shè)備變更、工藝修訂等均需通過確認(rèn)的特點(diǎn)，確認(rèn)分為前確認(rèn)、同步確認(rèn)、回顧性確認(rèn)、再確認(rèn)。本文繼續(xù)上期醫(yī)療器械生產(chǎn)過程確認(rèn)的話題，對(duì)回顧性確認(rèn)、再確認(rèn)及其監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行探討。

回顧性確認(rèn)監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)

回顧性確認(rèn)指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)的、旨在證實(shí)正式生產(chǎn)的工藝條件適用性的確認(rèn)。當(dāng)有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時(shí)，從對(duì)大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析更可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性更好。

回顧性確認(rèn)的必要條件是：有至少充足的數(shù)據(jù)量作為樣本，生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)是連續(xù)的;檢驗(yàn)結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;記錄中有明確的工藝條件(如輸液器拉管工藝，如果沒有設(shè)定的溫度和注塑時(shí)間記錄，那么相應(yīng)批的檢驗(yàn)結(jié)果就不能用于統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果也不能用作回顧性確認(rèn));工藝量是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)，如原料標(biāo)準(zhǔn)、凈區(qū)級(jí)別、分析方法、生物控制等。

在實(shí)際監(jiān)管過程中，企業(yè)往往會(huì)發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，某些過程需要通過回顧性確認(rèn)加以認(rèn)定。例如，企業(yè)通常在設(shè)備運(yùn)行前進(jìn)行了前確認(rèn)，規(guī)定了一些設(shè)備耗材的更新周期，但是在實(shí)際運(yùn)行中發(fā)現(xiàn)，某些周期參數(shù)可以更加優(yōu)化。企業(yè)常常會(huì)問，究竟應(yīng)該多長(zhǎng)時(shí)間更換空調(diào)的高效過濾器、多長(zhǎng)時(shí)間清洗初效過濾器，并且在滿足要求的前提下最大地節(jié)約成本——其實(shí)，這些問題根據(jù)不同空調(diào)廠家濾材、企業(yè)空調(diào)使用頻次、當(dāng)?shù)乜諝赓|(zhì)量環(huán)境的不同而有不同的答案。通過長(zhǎng)期運(yùn)行，結(jié)合圖表分析進(jìn)行回顧性確認(rèn)，往往就可以解決這些問題。還有，某些產(chǎn)品的滅菌參數(shù)選擇(例如環(huán)氧乙烷滅菌的時(shí)間和加藥量等參數(shù))和產(chǎn)品的初始污染菌有很大關(guān)系，系統(tǒng)的回顧及趨勢(shì)分析常常可以揭示工藝運(yùn)行中某些難以預(yù)料的“最差條件”，甚至可能導(dǎo)致“再確認(rèn)”的制定或者實(shí)施。

再確認(rèn)監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)

再確認(rèn)系指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過程、一個(gè)系統(tǒng)、一臺(tái)設(shè)備或一種原材料經(jīng)過確認(rèn)并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的，或?yàn)榉蓮?qiáng)制性(如標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定周期確認(rèn)，質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定產(chǎn)品、設(shè)備、軟件、工藝參數(shù)發(fā)生改變而進(jìn)行確認(rèn))，或?yàn)橹荚谧C實(shí)已確認(rèn)狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的確認(rèn)。再確認(rèn)分為三種類型：強(qiáng)制性再確認(rèn)、改變性再確認(rèn)、定期再確認(rèn)。

強(qiáng)制性再確認(rèn)：列入國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)工作，標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的型式和周期檢驗(yàn)(如有些企業(yè)產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，間隔一年再生產(chǎn)、產(chǎn)品重新注冊(cè)等需型式檢驗(yàn))。

改變性再確認(rèn)：在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中，由于各種原因，需要對(duì)設(shè)備、系統(tǒng)、材料以及管理、操作規(guī)程做某種變更，在有些情況下，這種變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成重要影響，所以需要進(jìn)行確認(rèn)，這種確認(rèn)被稱為改變性再確認(rèn)。例如對(duì)于醫(yī)用高分子材料制品相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變，注塑、擠塑工藝參數(shù)或工藝路線的變更，系統(tǒng)內(nèi)重要設(shè)備的改變，組成的修改或批量的改變，日常檢測(cè)表明存在影響產(chǎn)品質(zhì)量的變遷跡象等，均需進(jìn)行改變性再確認(rèn)。此時(shí)，企業(yè)應(yīng)根據(jù)運(yùn)行和變更情況以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小來確定再確認(rèn)對(duì)象，并對(duì)原來的確認(rèn)方案進(jìn)行回顧和修訂，以確定再確認(rèn)的范圍、項(xiàng)目及合格標(biāo)準(zhǔn)等。重大變更條件下的再確認(rèn)類似前確認(rèn)，不同之處是再確認(rèn)時(shí)有現(xiàn)成的確認(rèn)資料可供參考。

定期再確認(rèn)：有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全起著決定性作用(如一次性使用無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中的滅菌過程、監(jiān)視和測(cè)量的計(jì)算機(jī)軟件、空氣凈化系統(tǒng)、純化水、注射用水系統(tǒng)等)，即使這類設(shè)備及規(guī)程沒有變更，也應(yīng)定期進(jìn)行再確認(rèn)，以防止漂移。

監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)，企業(yè)在再確認(rèn)方面主要存在四方面問題：一是部分項(xiàng)目未進(jìn)行再確認(rèn)。對(duì)于強(qiáng)制性再確認(rèn)項(xiàng)目，企業(yè)一般都能認(rèn)真對(duì)待，能及時(shí)完成，但對(duì)于改變性和定期再確認(rèn)項(xiàng)目，有些企業(yè)會(huì)有所疏忽或者根本沒有進(jìn)行再確認(rèn)。如有關(guān)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，“在產(chǎn)品、滅菌器、工藝參數(shù)等發(fā)生變化時(shí)是否對(duì)滅菌過程進(jìn)行再確認(rèn)”。然而，部分企業(yè)在產(chǎn)品種類、規(guī)格增加或變動(dòng)時(shí)，不同產(chǎn)品混裝滅菌時(shí)，未進(jìn)行再確認(rèn)。

二是部分企業(yè)對(duì)再確認(rèn)的意義沒有真正理解，只是在原確認(rèn)方案上加一個(gè)“再”字便成了再確認(rèn)方案，部分項(xiàng)目不符合實(shí)際，確認(rèn)方案也缺乏可操作性，成了“刻舟求劍”。

三是內(nèi)容不完善，主要問題是確認(rèn)過程中的部分?jǐn)?shù)據(jù)和分析內(nèi)容歸檔不完整，確認(rèn)文件中評(píng)價(jià)不準(zhǔn)確、無建議等?！夺t(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》第5402條(植入標(biāo)準(zhǔn)為6302條)規(guī)定，“過程的確認(rèn)是否至少包括：評(píng)價(jià)計(jì)劃的制定、評(píng)價(jià)的實(shí)施、評(píng)價(jià)的記錄和評(píng)價(jià)的結(jié)論(或報(bào)告)”。

四是應(yīng)付再確認(rèn)現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生?，F(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)，有些企業(yè)對(duì)再確認(rèn)存在敷衍了事或弄虛作假的行為?！夺t(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》的檢查項(xiàng)目中有三條關(guān)于再確認(rèn)方面的條款，分別為5502、5601、6306(植入標(biāo)準(zhǔn)為6401、6802、7806)。但一些企業(yè)為了應(yīng)付現(xiàn)場(chǎng)檢查，只是臨時(shí)編制了一些再確認(rèn)材料，并沒有認(rèn)真開展再確認(rèn)工作。

小 議

確認(rèn)與再確認(rèn)是質(zhì)量管理規(guī)范檢查內(nèi)容，部分條款涉及重點(diǎn)檢查項(xiàng)目(*項(xiàng))。確認(rèn)與再確認(rèn)文件是企業(yè)有效實(shí)施規(guī)范要求的重要證據(jù)，這方面工作的好壞直接反映企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理是否規(guī)范。因此，企業(yè)必須結(jié)合實(shí)際認(rèn)定確認(rèn)和再確認(rèn)項(xiàng)目。

認(rèn)真開展調(diào)查工作，這是開展好確認(rèn)與再確認(rèn)工作的必要條件。企業(yè)應(yīng)高度重視再確認(rèn)工作，如同初次確認(rèn)一樣，建議成立再確認(rèn)機(jī)構(gòu)和各項(xiàng)目確認(rèn)小組，制定再確認(rèn)計(jì)劃。在此基礎(chǔ)上，企業(yè)要按照相關(guān)要求做好調(diào)查，根據(jù)實(shí)際情況認(rèn)真編制再確認(rèn)方案，合理確定再確認(rèn)項(xiàng)目，并根據(jù)再確認(rèn)項(xiàng)目的不同選擇不同的再確認(rèn)方法。

做好確認(rèn)與再確認(rèn)數(shù)據(jù)分析、評(píng)估和總結(jié)工作。參與者要根據(jù)再確認(rèn)方案的要求，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)開展工作，如實(shí)記錄數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的原始性、真實(shí)性、可靠性。組織者應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)確認(rèn)與再確認(rèn)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理分析、評(píng)估，及時(shí)糾正偏差，對(duì)主要遺留問題及后果進(jìn)行評(píng)估，并提出建設(shè)性意見和建議，最后做出確認(rèn)與再確認(rèn)結(jié)論，寫出總結(jié)報(bào)告。